男女谁的免疫更强？年龄越大，女性更容易患上自身免疫性疾病，男性更易患血癌

年龄越大，人体免疫系统会经历逐渐的衰退。这种衰老会导致人体对感染的抵抗力下降配资公司操作工具，增加患癌风险，并引发持续的低度炎症（炎症衰老）。那么，男女谁的免疫更强呢？

4月10日，《Nature Aging》发表了一项研究，对982名年龄跨度从19岁到97岁的健康成年人（416名男性和566名女性）的超过100万个外周血单核细胞（PBMCs）进行了单细胞RNA测序分析。结果表明：男女性别在免疫细胞的组成和基因组重塑上存在巨大的轨迹差异。女性的免疫系统在衰老过程中经历了更剧烈的变化，这解释了为何老年女性更容易罹患自身免疫性疾病，也为男性晚年高发的血液恶性肿瘤提供了线索。

免疫系统由数十种不同的细胞亚群组成。研究首先勾勒了24种主要免疫细胞随年龄增长的变化轨迹。随着年龄增长，男女双方体内幼稚T细胞（Naive T cells）均出现下降，而自然杀伤（NK）细胞则逐渐增多，这符合已知的免疫衰老规律。

但在更为细分的细胞亚群中，性别差异显现：

CD8+ 效应记忆T细胞（TEM）：

这种负责快速响应病原体的细胞，在女性衰老过程中呈现出显著的扩张趋势，而在男性中几乎没有明显变化。

衰老轨迹的异质性：

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细胞群落的演变呈现出四种主要模式（逐渐减少、倒U型、逐渐增加、过渡型）。研究发现，女性体内的CD8+ 中央记忆T细胞（TCM）随年龄下降发生得更早、更陡峭；而男性体内的CD14+ 单核细胞则比女性更早进入上升通道。

女性的免疫衰老

为了捕捉更微观的细胞状态变化，研究人员使用了无需预设细胞标签的邻域分析方法（Milo）。结果显示，女性免疫系统中发生随年龄显著变化的细胞邻域比例（17%）远高于男性（7%），证实女性经历了更广泛的免疫重塑。

在女性中，衰老显著驱动了特定高杀伤力细胞的扩张。例如，富集于老年女性的CD8+ TEM细胞表现出强烈的“细胞毒性”特征，高表达颗粒酶B（GZMB）等杀伤性分子。

同时，女性体内的CD14+ 单核细胞群在衰老中表现出由I型干扰素（IFN）驱动的炎症反应信号增强。这种长期的细胞毒性累积和炎症因子活跃，为老年女性体内持续的“炎症衰老”提供了细胞学证据。

通过对比年龄相关的差异表达基因（age-DEGs），研究发现女性细胞在转录水平上的反应比男性更强烈。在大多数细胞类型中，女性拥有的年龄相关变异基因数量远超男性（女性2306个，男性1122个）。尤其是在CD8+ TEM和NK细胞中，女性的差异基因数量分别是男性的10倍和11倍。

更有意思的是，基因表达随年龄的变化并非匀速直线。研究运用“断点分析”发现，女性免疫细胞（特别是占比极高的CD4+ 幼稚T细胞）在70岁左右会出现一个急剧的基因转录变化高峰（Wave-like dynamics），而男性的这一转折点则相对平缓且略有推迟。

女性自身免疫疾病高发之谜

流行病学数据显示，女性患自身免疫性疾病的概率比男性高出约80%。随着年龄增长，这种风险进一步加剧。该研究为这一现象找到了关键：CD4+ 中央记忆T细胞（TCM）。

将年龄相关变异基因与临床疾病数据库（DisGeNET）进行比对后，研究人员发现高达78%的富集疾病指向了CD4+ TCM细胞，其中大部分是自身免疫性疾病，且多为女性特异性富集。

基于细胞特征计算的“自身免疫评分”显示，50岁以后的女性，该评分显著高于同龄男性。绝经后雌激素下降导致的细胞免疫功能异常活跃，是这一现象的重要推手。

衰老促使女性CD4+ TCM细胞中的Th17细胞减少，而分泌白介素-22的Th22细胞急剧扩张。这两种亚群在类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣等疾病的组织病理学中扮演着促炎和组织破坏的核心角色。

男性的免疫衰老

与女性强烈的炎症和自身免疫重塑不同，男性的免疫衰老显得更加“静水流深”。男性最显著的随年龄改变发生于B细胞群落。老年男性的幼稚B细胞和中间态B细胞呈现出独特的扩张。

这些在男性体内扩张的B细胞带有特殊的CD5+ 标志，并高表达与脂质转运相关的基因（如APOD、ABCA6、CTLA4）。结合B细胞受体（BCR）测序数据，研究发现这些CD5+ B细胞发生了显著的单克隆扩张现象。在临床上，CD5+ B细胞的单克隆扩张被称为单克隆B细胞淋巴细胞增多症，这是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一种无症状癌前状态。这一发现直接在分子层面解释了为何老年男性罹患此类血液恶性肿瘤的风险显著高于女性。

GWAS（全基因组关联分析）匹配结果还显示，老年男性免疫基因的变化显著富集于乙型肝炎病毒（HBV）易感性特征，这与男性在晚年更容易发生慢性感染并转化为肝细胞癌的临床流行病学特征高度吻合。